Postgenom
Главная Биотехнологии

Российские учёные открыли новые бактерии для защиты сельхозкультур


На основе выделенных штаммов будут разрабатывать биопрепараты для повышения урожайности
Михаил павлович

81166комментариев
Очередная пустышка: нет строго специфичных антигенов у опухоли. Уверен - метод не специфичен.
Коля

81164комментариев
Автор сам себе противоречит. Он говорит, что у молодых ученых (аспирантов) стипендия меньше прожиточного


Эпигенетические причины наиболее распространенного детского гемобластоза

Факторы, лежащие в основе инициации канцерогенеза, то есть, причины, запускающие злокачественную трансформацию нормальных клеток, в настоящее время являются областью оживленных дискуссий. Существует целый ряд теорий канцерогенеза, каждая из которых ставит «во главу угла» то или иное инициирующее событие. Например, мутационная теория канцерогенеза отводит центральное место в запуске этого процесса одной или нескольким генетическим мутациям. Теория канцерогенного поля гласит, что ведущую роль играют изменения в микроокружении (то есть, в клетках и экстраклеточном матриксе), окружающем трансформирующуюся клетку и способствующем её злокачественному перерождению. Теория химического канцерогенеза придерживается центральной роли химических канцерогенов, ковалентно модифицирующих ДНК, и т. д. Как правило, та или иная теория наиболее полно объясняет суть известных патогенетических процессов, установленных для той или иной формы неоплазии. Иными словами, все теории инициации канцерогенеза ни в коей мере не опровергают друг друга. Тем не менее, активные исследования в этой области продолжаются, поскольку знание точных причин запуска злокачественной трансформации в каждом случае абсолютно необходимо для разработки современных методов ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний.

С открытием эпигенетических механизмов регуляции активности генов и пониманием роли этих процессов в обеспечении нормальных функций и патогенезе различных заболеваний появилась гипотеза эпигенетической инициации канцерогенеза, подразумевающая, что основным драйвером злокачественного перерождения может быть эпигенетическая дисрегуляция.

Суть эпигенетической регуляции экспрессии генов заключается в изменении доступности генов для ферментов и факторов, запускающих транскрипцию, за счет ковалентной модификации ДНК или гистоновых белков. Наиболее частые эпигенетические модификации – это метилирование остатков цитозина в ДНК и ацетилирование/метилирование остатков лизина в гистоновых белках. Изменения самой последовательности нуклеотидов в ДНК при этом не происходит, но эффективно достигается репрессия тех или иных генов, которые оказываются временно или постоянно «выключенными». Чаще всего, эпигенетическое «глушение» генов носит временный характер, и восстановление их экспрессии происходит за счет деметилирования цитозина и/или деацитилирования/деметилирования гистонов.

В случае канцерогенеза предполагается, что эпигенетические изменения могут заключаться в аберрантной де-репрессии онкогенов и/или, наоборот, в репрессии онкосупрессоров. Определение конкретного паттерна онкогенных эпигенетических изменений, помимо, сугубо фундаментальной ценности, может также иметь важное значение для определения клинического прогноза и подбора оптимального метода лечения. В этой связи, в настоящее время в данной области ведутся активные исследования. Благо, появление новейших высокопроизводительных методов полногеномного анализа существенно упростило решение подобных задач.

Очередные важные результаты в этой области были недавно получены группой американских ученых, проанализировавших геномы пациентов с педиатрической формой острой лимфобластной лейкемии и позволили предположить, что эпигенетическая дисрегуляция может являться основным драйвером канцерогенеза в случае острой лимфобластной лейкемии у детей. С подробностями исследования можно ознакомиться на сайте Journal of Clinical Investigations.

Острая лимфобластная лейкемия (ALL, acute lymphoblastic leukemia) – наиболее распространенная форма детских гемобластозов, и, несмотря на все достижения последних лет в разработке новых средств терапии, остается ведущей причиной смертности детей от онкологических заболеваний. В основе патогенеза ALL, как у детей, так и у взрослых лежит неопластическая трансформация стволовых предшественников Т- и В-лимфоцитов (Т- и В-формы ALL, соответственно).

Установлено, что различные формы педиатрической ALL отличаются друг от друга характерными генетическими аберрациями. В случае B-ALL встречаются:

(a) – гиперплоидия лейкемических клеток (более 50 хромосом),

(b) – гипоплоидия (менее 44 хромосом),

(c) – аномальная транслокация, приводящая к образованию химерного белка ETV6-RUNX1 (также известного, как TEL-AML1),

(d) – аномальная транслокация, приводящая к образованию химерного белка TCF3-PBX1 (также известного, как E2A-PBX1),

(e) – аномальная транслокация, приводящая к образованию Филадельфийской хромосомы и химерного белка BCR-ABL1 (также известного, как E2A-PBX1),

(f) – перестройки гена CRLF2 (cytokine-receptor-like factor 2), и

(g) – перестройки гена MLL (Myeloid/Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia).

В случаях T-ALL, помимо MLL, обнаружены перестройки генов TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2), LYL1 и TAL1.

Все перечисленные мутации приводят к эскалации генетической нестабильности в лейкемических клетках, следствием чего является последующее накопление мутаций. В связи с этим, установление того, какие из этих генетических изменений являются инициирующими (то есть, запускающими развитие ALL), а какие накапливаются впоследствии в ходе клональной эволюции раковых клеток, остается весьма проблематичной задачей. Более того, в 20% случаев педиатрической ALL хромосомные перестройки не наблюдаются.

Помимо генетических мутаций, исследования последних лет идентифицировали несколько характерных паттернов аберрантных эпигенетических модификаций при ALL. В связи с этим, возникло предположение, что аберрантное метилирование характерных генов при ALL также может играть существенную роль в инициации канцерогенеза при данном заболевании. И это могло бы объяснять развитие острой лимфобластной лейкемии в отсутствии генетических аберраций.

В данном исследовании ученые провели полногеномный скрининг сайтов метилирования цитозина и изменений числа копий генов, а также проанализировали профиль экспрессии генов в лейкемических клетках у 137 детей с В-ALL, 30 детей с T-ALL. Для сравнения авторы исследовали Т- и В-лимфоциты у 27 здоровых детей.

В результате авторам удалось показать, что определенные паттерны аберрантного гипо- или гиперметилирования ДНК строго ассоциируются с определенными генетическими изменениями, встречающимися при T- и В-формах данного заболевания. При этом разные эпигенетические паттерны были характерны для разных фенотипов ALL. Все участки ДНК, подвергшиеся аномальному изменению числа их копий, также были аберрантно метилированы. Кроме того, сравнение с профилей экспрессии генов в ALL-клетках с нормальными Т- и В-лимфоцитами показало, что эпигенетические модификации, характерные для лейкемии, затрагивают ключевые сигнальные пути от T- и B-клеточных рецепторов (TCR и BCR), контролирующие клеточный рост и пролиферацию стволовых предшественников лимфоцитов. В частности, отмечалось гиперметилирование промоторных регионов генов, кодирующих циклин-зависимые киназы (CDKN2A и CDKN2B) и онкосупрессорную фосфатазу PTEN, а также гипометилирования промотора рецепторной тирозин-киназы KRAS.

По мнению авторов, эти данные могут свидетельствовать в пользу того, что аберрантные эпигенетические модификации могут играть центральную роль в лейкемогенезе и являться причиной (а не следствием) последующих генетических перестроек, характерных для того или иного фенотипа ALL. Во всяком случае, теперь аберрантное метилирование при педиатрической ALL не может рассматриваться как вторичное событие, пассивно происходящее в ходе неопластической трансформации. Скорее всего, оно, наоборот, является основным драйвером развития злокачественного лейкемического фенотипа.

Источник: Figeroa M.E., Chen S.C., Andersson A.K., Phillips L.A., Li Y., Sotzen J., Kundu M., Dowing J.R., Melnick A., Mullighan C.G. Integrated genetic and epigenetic analysis of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Investigation. Published online 16 June 2013

Илья Щеглов, специально для «Живых систем»


обсудить публикацию

версия для печати

Обсуждение публикации:

Эпигенетические причины наиболее распространенного детского гемобластоза

14.04.2016 22:23:01
Stone
kKTqgIOXGeEiVCIfKkk
ответить

That in'tihgss just what I've been looking for. Thanks!
07.08.2016 4:03:49
JimmiXS
TmJSaGcxaEvBJIfWY
ответить

<div class="citata">re: >That in'tihgss just what I've been looking for. Thanks!</div><hr>
06.01.2017 1:57:01
Barnypok
RcvUrPktTP
ответить

<div class="citata">re: >That in'tihgss just what I've been looking for. Thanks!</div><hr>

новое сообщение
Подписаться на новые сообщения темы:
E-Mail:
 


© Электронное издание «Живые системы».
Свидетельство о регистрации СМИ: Эл № ФС77-34702 от 2 декабря 2008 г.
Выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи и массовых коммуникаций.
При использовании материалов сайта гиперссылка на источник обязательна.
Редакция: +7(495) 930-87-07; infostrf.ru | Разработка: Metric